Gestational diabetes pathophysiology uncovered by placental transcriptomics

Pendant la grossesse, les femmes subissent des modifications physiologiques majeures de la régulation du glucose, régulées par le placenta. Chez certaines femmes enceintes, la régulation entre la sensibilité à l’insuline et la sécrétion est déséquilibrée, conduisant au diabète sucré de gestation (GDM). Le diabète gestationnel est le trouble métabolique le plus courant pendant la grossesse et entraîne des complications chez la mère et la progéniture pendant la grossesse et longtemps après. Une meilleure compréhension du rôle du placenta dans la régulation du glucose gestationnel est nécessaire pour identifier les biomarqueurs précoces prédictifs du diabète gestationnel, ainsi que pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques permettant d’influencer la sécrétion d’insuline et la sensibilité à l’insuline, les deux déterminants physiopathologiques majeurs du diabète pendant et en dehors de la grossesse. Nous proposons de mener des études transcriptomiques à l’échelle du génome placentaire en utilisant les méthodes les plus récentes de séquençage de l’ARN et une technologie de pointe pour le séquençage de miARN. Des échantillons de placenta (n = 662) ont été soigneusement prélevés dans une cohorte prospective de femmes enceintes basée sur la population, appelée Gen3G. Nous avons collecté des phénotypes et des échantillons de plasma raffinés chez 809 femmes Gen3G tout au long de la gestation, y compris des tests de tolérance au glucose par voie orale nous permettant de caractériser leur sécrétion d’insuline, leur sensibilité à l’insuline et un diagnostic de diabète gestationnel objectivement diagnostiqué. Pour les miARN identifiés associés à la sécrétion d’insuline in vivo, nous testerons s’ils peuvent stimuler la sécrétion d’insuline dans des modèles de cellules β validés in vitro. Pour les miARN identifiés associés à la sensibilité à l’insuline, nous testerons s’ils peuvent influer sur l’absorption de glucose dans des modèles d’adipocytes in vitro. Après une sélection minutieuse des transcriptions les plus prometteuses de nos femmes sous GDM versus normoglycémiques, nous développerons des tests pour détecter les protéines sécrétées dans le plasma maternel prélevé au 1er trimestre. Nous testerons les associations entre les protéines sécrétées récemment identifiées spécifiques du placenta (ELISA ou spectrométrie de masse) et les miARN (RT-qPCR) détectables dans le plasma au 1er trimestre avec une incidence de GDM. Nous reproduirons nos résultats dans deux cohortes multiethniques potentielles de femmes enceintes. Cette proposition tire parti de la richesse de la cohorte unique Gen3G, notamment des échantillons de placenta soigneusement collectés et conservés pour les études transcriptomiques, des phénotypes raffinés de la régulation du glucose et des échantillons de plasma tout au long de la gestation. L’équipe d’enquêteurs réunie pour cette application possède une expertise et une expérience considérables pour mener à bien chaque étape de l’étude proposée. Enfin, nos résultats transcriptomiques seront rapidement mis à la disposition de la communauté scientifique sur le portail très fréquenté de GTEx, dans la mesure où nous suivrons toutes leurs procédures standard pour notre séquençage.

Pertinence pour la santé publique

Cette étude améliorera considérablement notre compréhension de la régulation du glucose maternel pendant la grossesse en explorant l’expression génétique à l’échelle du génome dans les tissus du placenta. Nos résultats peuvent conduire à l’identification de facteurs sécrétés par le placenta (protéines et miARN) pouvant être utilisés comme biomarqueurs précoces de la grossesse pour identifier les femmes à risque élevé de diabète gestationnel ou pour la mise au point de cibles thérapeutiques pouvant influer sur la sécrétion d’insuline et la sensibilité à l’insuline à l’intérieur et à l’extérieur de la grossesse.

Équipe de recherche

Chercheur principal: Marie-France Hivert

Co-chercheurs: Luigi Bouchard, Bridget Wagner, Camille Powe, Jose Florez, Krisin Ardlie, Ravi Thadhani et S. Ananth Karumanchi