Successor-1

Comparer la survie sans progression (PFS) de la combinaison de CC-92480, bortezomib et dexamethasone (480Vd) à celle du pomalidomide, bortezomib et dexamethasone (PVd) chez des sujets atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire (RRMM).

Objectifs secondaires
• Comparer la survie globale (OS) entre la 480Vd et la PVd chez les sujets atteints d’un RRMM
• Évaluer d’autres paramètres d’efficacité chez des sujets atteints d’un RRMM traité avec 480Vd par rapport à PVd
• Évaluer la sécurité du 480Vd par rapport à PVd chez les sujets atteints d’un RRMM
• Évaluer les symptômes liés au cancer et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) à l’aide du questionnaire EORTC
QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life C30) et du module EORTC
QLQ-MY20 (European Quality of Life Multiple Myeloma Module) chez des sujets traités par 480Vd par rapport à PVd. Le myélome multiple (MM) est un néoplasme à cellules B qui provient de la transformation maligne des plasmocytes et se caractérise par l’accumulation de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse. La prolifération maligne du clone de plasmocytes provoque une augmentation des niveaux de protéine monoclonale (protéine M) dans le sérum et l’urine et peut entraîner une insuffisance de la moelle osseuse, la suppression des taux d’immunoglobulines non impliqués et des lésions ostéolytiques.

Malgré les progrès récents, le MM reste incurable, les causes de décès les plus fréquentes étant la progression de la maladie, l’infection et l’insuffisance rénale, avec un taux de survie relative global à 5 ans de 53,9% en 2020. La compréhension émergente de la biologie de la maladie indique que l’hétérogénéité du clone MM est à la base de la progression de la maladie, de la résistance au traitement et de la rechute.

Les stratégies thérapeutiques visant à optimiser les résultats pour les patients atteints de MM nécessitent une approche multidimensionnelle pour traiter à la fois les aspects biologiques hétérogènes de la maladie et le spectre clinique complet des complications liées à la maladie. Le meilleur moyen de contrôler la maladie à long terme peut être réalisé en combinant des thérapies qui ont des mécanismes d’action distincts, en particulier ceux qui ciblent des composants clés du système immunitaire.

État des connaissances :
CC-92480 (aussi connue sous BMS-986348) est une nouvelle et puissante drogue modulatrice de la Cereblon (CRBN)-E3 ligase (CELMoD). Les CELMoDs, incluant le lénalidomide et pomalidomide, ont joué un rôle essentiel dans l’amélioration des résultats pour les patients atteints de MM. CC-92480 présente une activité de destruction cellulaire accrue dans les cellules de MM par rapport au lénalidomide et au pomalidomide. De plus, CC-92480 est en mesure de contourner la résistance au lénalidomide et au pomalidomide dans les lignées cellulaires de MM et induit une puissante activité de stimulation immunitaire dans les modèles précliniques.

L’activité anti-proliférative de CC-92480 a été testée dans un panel de 20 lignées cellulaire de MM, incluant des lignées cellulaires qui étaient sensibles ou qui avaient une résistance intrinsèque ou acquise au lénalidomide ou au pomalidomide.

Pertinence :
Malgré un traitement initial optimal, la plupart des patients atteints de MM rechutent et d’autres traitements sont nécessaires. L’introduction d’agents anti-myélome supplémentaires, y compris des anticorps monoclonaux (mAbs) (p. ex., daratumumab, isatuximab et elotuzumab), des inhibiteurs de protéasome (PI) de nouvelle génération (p. ex., arfilzomib, ixazomib) et des composés immunomodulateurs (p. ex., lenalidomide, pomalidomide) a permis d’améliorer significativement les résultats cliniques. Malgré ces avancées, les patients continuent de souffrir de rechutes
fréquentes et d’une maladie résistante au traitement. C’est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouveaux traitements sûrs et efficaces pour obtenir des réponses plus profondes et plus longues chez les patients atteints de MMR.

Le traitement à base de lénalidomide est actuellement une norme de soins dans le MM, et on s’attend à ce que la grande majorité des patients reçoivent du lénalidomide pour le traitement du NDMM ou du RRMM précoce.

Le pomalidomide, un agent immunomodulateur, s’est révélé efficace chez les patients réfractaires au lénalidomide et suite à un traitement au lénalidomide. L’ajout de pomalidomide à d’autres thérapies anti-myélome a également apporté un bénéfice clinique aux patients qui avaient été précédemment traités par des thérapies à base de lénalidomide.

Le CC-92480, en tant qu’agent modulateur du Cereblon plus puissant que le pomalidomide, pourrait donner des résultats supérieurs aux traitements à base de pomalidomide. Les effets anti-myélome pléiotropiques du CC-92480, notamment sa puissante activité tumoricide sur les lignées cellulaires résistantes à l’IMiD, ses effets antitumoraux synergiques lorsqu’il est associé au bortézomib et à la dexaméthasone et l’activité clinique prometteuse de cette association, en font un régime très intéressant à étudier davantage pour le traitement de la RRMM.

Cette étude de phase 3 évaluera le CC-92480 en association avec le bortezomib et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide en association avec le bortezomib et la dexaméthasone chez des sujets atteints de RRMM et ayant déjà reçu du lénalidomide. Déroulement :
Il s’agit d’une étude en deux étapes, de phase 3, randomisée, multicentrique et ouverte, comparant l’efficacité et la sécurité du 480Vd par rapport au PVd chez des sujets atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.

L’objectif principal est de comparer la survie sans progression de CC-92480, bortezomib et dexaméthasone (480Vd) à celle de pomalidomide, bortezomib et dexaméthasone (PVd) chez des sujets atteints de RRMM.

Les sujets de tous les groupes de traitement continueront à recevoir le traitement jusqu’à la confirmation d’une progression de la maladie, que la toxicité soit inacceptable ou que le consentement soit retiré. Afin de garantir l’exactitude et l’exhaustivité de l’évaluation de la survie sans progression, les sujets qui interrompent définitivement le traitement de l’étude pour une raison quelconque, autre qu’une confirmation de la progression de la maladie ou le retrait du consentement, continueront d’être suivis pour l’évaluation de la maladie. Les sujets ne doivent pas
commencer un autre traitement anti-myélome avant une confirmation de progression de la maladie.

Tous les sujets seront suivis pour les traitements anti-myélome ultérieurs (y compris pour les dates ultérieures de progression), les questionnaires EQ-5D-5L, les futures tumeurs malignes primaires et le statut de survie et ce, à tous les 4 mois pendant au moins 5 ans après la randomisation du dernier sujet dans l’étude.

ÉTAPE 1
Au cours de l’étape 1 de l’étude, au moins 140 sujets seront initialement randomisés 1:1:1:1 (au moins 35 sujets dans chaque bras) vers l’un des trois niveaux de dose de CC-92480 de 1 mg, 0,6 mg ou 0,3 mg en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (bras de traitement A1, A2 ou A3), ou vers le bras PVd (bras de traitement B). Tous les bras de traitement de la phase 1 suivront un cycle de 21 jours.

L’objectif de l’étape 1 est d’identifier la dose optimale de CC-92480 en combinaison avec le bortezomib et la dexaméthasone.

La sélection de la dose de CC-92480 pour l’étape 2 aura lieu lorsqu’au moins 35 sujets dans chaque bras auront été traités sur au moins 3 cycles ou auront arrêté le traitement plus tôt. La sélection de la dose sera basée sur l’ensemble des données d’efficacité, de sécurité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Toutes les données pertinentes disponibles sur ces sujets au moment de l’arrêt du traitement seront utilisées pour la sélection de la dose.

Une fois la dose de CC-92480 sélectionnée pour l’étape 2, les sites et le personnel de l’étude en seront informés. Les sujets inscrits dans les bras de traitement correspondant aux doses non sélectionnées pour l’étape 2 peuvent passer à la dose sélectionnée de CC-92480; les investigateurs évalueront si un changement de niveau de dose de CC-92480 est cliniquement indiqué.

ÉTAPE 2
Au cours de l’étape 2 de l’étude, environ 620 sujets supplémentaires seront randomisés 1:1 entre deux bras de traitement, soit le bras de traitement A (480Vd) ou le bras de traitement B (PVd). Les deux bras suivront un cycle de 21 jours.

Au total, il est prévu d’inscrire environ 690 sujets dans ces deux bras, en tenant compte de l’étape 1 et de l’étape 2 combinées.

Aucun recrutement n’a encore été fait pour cette étude et il est prévu que nous démarrions le recrutement à l’étape 1.