STAR-121

Objectif primaire; Comparer la combinaison de Zimberelimab et Domvanalimab avec chimiothérapie à Pembrolizumab plus chimiothérapie (bras A versus bras B): survie sans progression et la survie globale.

Objectifs secondaires: Comparer la combinaison de Zimberelimab et Domvanalimab avec chimiothérapie à Pembrolizumab plus chimiothérapie (bras A versus bras B): taux de réponse objective, durée de la réponse, sécurité et tolérabilité, qualité de vie.

Hypothèse: Bras A: Zimberelimab + Domvanalimab + chimiothérapie sera supérieur. Au cours de la dernière décennie, des progrès ont été réalisés avec l’utilisation d’agents ciblés et des anticorps anti-PD-(L)1 pour tirer parti du système immunitaire comme traitement contre le cancer.

L’immunothérapie ciblant l’axe PD-(L)1 a démontré une activité contre de nombreux types de tumeurs, et pour le NSCLC, il est devenu le standard de soin dans les maladies avancées et métastatiques. Les inhibiteurs du PD-L1 tel que le pembrolizumab, sont utilisés comme monothérapie chez les patients atteints de NSCLC en première ligne dont les tumeurs expriment des niveaux élevés de PD-L1. Pour les patients sans mutations EGFR et ALK et PD-L1 négatif, le traitement de choix est un inhibiteur du PD-(L)1 combiné à une chimiothérapie doublet à base de platine.

Malgré le succès du ciblage du système immunitaire grâce à l’utilisation de l’anti-PD-(L)1, d’autres améliorations peuvent encore être apportées dans les options thérapeutiques actuelles pour les patients atteints de NSCLC, car beaucoup continueront de progresser et de décéder de ce cancer. Ainsi, il reste un besoin élevé non satisfait de nouveaux agents ou combinaisons dans le traitement du NSCLC avancé.

Il a été démontré in vitro que le zimberelimab bloque l’interaction de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2. In vivo, le zimberelimab a présenté des effets antitumoraux. De plus, comme d’autres inhibiteurs de PD-1, une large activité en monothérapie a été observée dans des tumeurs à forte expression de PD-L1 par les données préliminaires des premières études et des études cliniques Arcus en cours.

Les données actuelles suggèrent également que la voie du point de contrôle TIGIT pourrait être impliquée dans l’immunosuppression et l’évasion tumorale de la réponse immunitaire.
L’inhibition de TIGIT avec domvanalimab a démontré une activité minimale en monothérapie mais une synergie marquée avec les anticorps anti-PD-(L)1.

Dans cette étude, le bras B pembrolizumab en combinaison avec la chimiothérapie, l’agent de comparaison de cette étude, est le standard de soins. Pour mieux comprendre l’apport du zimberelimab au sein du groupe A, le bras C zimberelimab plus chimiothérapie a été ajouté à l’étude et aussi à limiter le nombre de participants exposés à un traitement moins efficace si l’association DOM, ZIM plus chimiothérapie est jugée supérieure. L’étude prévoit recruter au total 720 patients, randomisés dans un ratio 4:4:1 pour les bras A (320 patients), B (320 patients et C (80 patients).

Bras A: Zimberelimab 360mg IV + Domvanalimab 1200mg IV + chimiothérapie à doublet de platine;
Bras B: Pembolizumab 200mg IV + chimiothérapie à doublet de platine
Bras C: Zimberelimab 360mg IV + chimiothérapie à doublet de platine

Pour les trois bras: administration au jour 1, aux trois semaines pour des cycles de 21 jours.
Zimberelimab, Domvanalimab et Pembrolizumab seront administrés jusqu’à progression, toxicités intolérables ou pour un maximum de 35 cycles.

La chimiothérapie sera choisie par l’investigateur selon l’histologie et sera administrée durant les 4 premiers cycles.

Pour histologie squameuse:
– Carboplatin AUC 6 dose maximum de 900mg IV + Paclitaxel 200 mg/m2 IV aux 3 semaines OU
– Carboplatin AUC 6 dose maximum de 900 mg IV aux 3 semaines + nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15.

Pour histologie non-squameuse:
– Carboplatin AUC 5 dose maximum de 750 mg IV + pemetrexed 500 mg/m2 IV aux 3 semaines OU
– Cisplatin 75 mg/m2 IV + pemetrexed 500 mg/m2 IV aux 3 semaines.

Après avoir complété les 4 premiers cycles, les participants à histologie non-squameuse pourront continuer en maintenance de pemetrexed 500mg/m2 IV aux 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicités intolérables.

Le traitement au-delà de la progression sera permis s’il y a évidence de bénéfices clinique selon l’investigateur et si le participant tolère le traitement.