MA.40

L’objectif principal est de comparer, selon les observations de l’investigateur, la survie sans progression en utilisant RECIST 1.1 pour les participantes atteintes d’un cancer du sein avancé ER+/HER2-, traité par ipatasertib et fulvestrant versus placebo et fulvestrant.
Les objectifs secondaires sont, pour la même population:
– comparer, selon les observations de l’investigateur, la survie sans progression dans la cohorte des PIK3CA/AKTI/PTEN altérés
– la survie sans progression, selon l’investigateur, dans la cohorte des PIK3CA/AKTI/PTEN non altérés
– la survie sans progression, selon une révision à l’aveugle par une centrale de radiologie, de la cohorte des PIK3CA/AKTI/PTEN altérés versus non-altérés
– taux de réponse selon RECIST 1.1
– durée de la réponse
– taux de bénéfice clinique
– survie globale
– délai avant le début de la ligne subséquente de traitement ou le décès
– Innocuité et tolérance
– Qualité de vie telle que mesurée par des questionnaires
– Évaluation économique, également mesurée par questionnaires

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes et compte pour approximativement 7% de tous les décès par cancer annuellement. De tous les cancers du sein, le sous-type le plus
fréquent (60% à 70% des diagnostics) est celui avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et HER2 négatif (HER2-). Il est donc peu surprenant que ce sous-type représente la plus grande proportion de décès par cancer du sein. La base du traitement pou le cancer du sein ER+/HER2-, que ce soit dans un contexte primaire ou avancé/métastatique, est le traitement endocrinien. Une multitude d’étude ayant comparé les divers agents de traitement endocrinien les uns avec les autres pour ce cancer du sein en contexte métastatique n’ont généralement pas permis d’améliorer la survie sans progression ou la survie globale.

État des connaissances :
Dans une ère de thérapies ciblées, les inhibiteurs des CDK4/6 ajoutés à un agent endocrinien ont généralement doublés la survie sans progression (et parfois la survie globale), résultats que sont consistants peu importe l’inhibiteur du CDK4/6. La voie de signalisation la plus souvent altérée dans le cancer du sein est la PI3K-AKT-mTOR.
Approximativement 45%-50% des cancers du sein ER+ démontrent des altérations du PI3K-AKT-mTOR. PTEN est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans de multiples importantes fonctions cellulaires liées à la prolifération cellulaire, la survie et la stabilité génomique via de multiples voies de signalisation. De façon plus spécifique, il agit en tant que régulateur négatif de la voie de signalisation du PI3K/AKT.
Plusieurs études, dont plusieurs auxquelles ont participé le CHU, supportent l’utilisation des thérapies ciblant la voie de
signalisation du PI3K-AKT-mTOR. Les études ont toutes démontré une amélioration de la survie sans progression
médiane dans les groupes comprenant un inhibiteur [BOLERO2, groupe avec everolimus + exemestane 6.9 mois
versus 2.8 mois pour groupe avec placebo); BELLE2, groupe buparlisib (un inhibiteur pan-PI3K) combiné avec fulvestrant de 6.9 mois versus 5.0 mois pour le groupe placebo; SANDPIPER, groupe taselisib (inhibiteur PI3K) au fulvestrant 7.4 mois versus 5.4 mois dans le groupe placebo; SOLAR-1, le groupe avec alpelisib (inhibiteur alphasélective) au fulvestrant 11 mois versus 5.7 mois pour le groupe placebo]. L’Ipatasertib est un inbibiteur de petites molécules, puissant et très sélectif.
Pour le moment, le traitement standard pour la majorité des patients ayant reçu un récent diagnostic de cancer du sein
ER+/HER2- métastatique est un inhibiteur du CDK4/6 en combinaison avec un inhibiteur de l’aromatase. Il est toutefois encore incertain quelle est la seconde ligne optimale. Les lignes directrices courantes recommandent le fulvestrant comme option de traitement pour le cancer du sein RH+ dans un contexte de maladie
avancée/métastatique, incluant une combinaison avec une thérapie ciblée avec un inbibiteur du PI3K.
Des analyses exploratoires ont également été effectuées dans certaines des études précédemment mentionnées sur les sous-groupes présentant une mutations du PIK3CA. Dans l’étude BELLE2, chez cette population, la survie moyenne sans progression chez les PIK3CA mutés étaient de 7.0 mois avec le buparlisib/fulvestrant et de 3.2 mois dans le groupe avec placebo. Dans l’étude SANDPIPER, bien que l’étude n’ait pas été conçue pour cette comparaison, l’analyse exploratoire la survie sans progression semblait similaire, ce qui laissait entrevoir que le taselisib, médication évaluée, était peut être efficace même chez les participantes sans mutation du PIK3CA. Au contraire, l’analyse exploratoire effectuée dans l’étude SOLAR1 a clairement démontré que les tumeurs sans mutation du PIK3CA avaient clairement moins de bénéfices à l’ajout de l’alpelisib au fulvestrant.
Les résultats de l’étude FAKTION restent les plus pertinents pour la présente étude. L’étude FAKTION est une étude de phase II évaluant un inhibiteur du AKT, capivasertib (AZD5363) donné avec le fulvestrant suite à une progression sous inhibiteur de l’aromatase pour le cancer du sein métastatique ER+. Les 140 personnes ayant participé à cette étude avaient tous reçu un inhibiteur de l’aromatase, soit en adjuvant (11%) ou en métastatique (89%), et 28% avaient reçu 2 lignes ou plus d’endocrinothérapie pour la maladie métastatique. Dans l’évaluation ITT (Intention-to-treat), la survie sans progression est passée de 4.8 mois à 10.3 mois. Il est intéressant de remarquer que le rapport de risque (HR + Hazard ratio) était pratiquement le même que les tumeurs démontrent l’altération PI3K/AKT/PTEN (0.59) ou non (0.56). Ceci laisse entendre que le bénéfice serait présent peu importe le statut de la voie de signalisation.
L’Ipatasertib, le médicament utilisé dans la présente étude MA.40 est un puissant inhibiteur à petites molécules, hautement sélectif, des trois isoformes de la serine/theronine kinase AKT. Développé par Genentech/Roche autant comme agent seul ou en combinaison avec d’autres traitements pour le cancer dans lequel la voie de signalisation du PI3K/AKT/mTOR est activée et peut avoir une incidence sur la croissance tumorale ou la résistance thérapeutique.
Plusieurs études sont en cours, dans lesquelles l’Ipatasertib est offert seul ou en combinaison avec d’autres médicaments, tels que certaines hormonothérapies, chimiothérapie, et immunothérapie pour divers types de cancer (sein, prostate et cancer gastriques).
Pour le moment, le traitement standard pour la majorité des cancers du sein métastatiques ER+/HER2- nouvellement diagnostiqués est une première ligne d’un inhibiteur du CDK 4/6 en combinaison avec un inhibiteur de l’aromatase. La second ligne optimale demeure incertaine. Les lignes directrices actuelles recommandent fulvestrant comme traitement, incluant une combinaison avec une thérapie ciblée, inhibiteur du PI3K. Suite aux évaluations initiales, les sujets seront randomisés à l’aveugle à l’un des deux groupes suivants:
– Groupe 1: Ipatasertib 400mg per os une fois par jour, jours 1 à 21 aux 28 jours + Fulvestrant.
– Groupe 2: Placebo per os une fois par jour, jours 1 à 21 aux 28 jours + Fulvestrant.
Le traitement se poursuivra jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.
Durant le traitement, des évaluations de la maladie seront effectués de façon régulière. Suite à l’arrêt du traitement, une évaluation aura lieu 4 semaines après le dernier traitement. Par la suite, le statut de la maladie et la survie seront évalués aux 12 semaines