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Sous-étude 1: Maintenance randomisée, à double insu, contrôlée par placebo :
Évaluer l’efficacité et l’innocuité du risankizumab par rapport au placebo en traitement de maintenance chez les sujets atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère active qui ont répondu au traitement d’induction par risankizumab IV dans le cadre de l’étude M16-006 ou M15-991.

Sous-étude 2: Maintenance exploratoire randomisée:
Évaluer l’efficacité et la sécurité de deux schémas posologiques différents pour le risankizumab (suivi thérapeutique du médicament vs évaluation clinique de l’augmentation de la dose) en tant que traitement de maintenance chez les sujets atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère active qui ont répondu au traitement d’induction de l’étude M16-006 ouM15-991.

Sous-étude 3: Extension à long terme ouverte:
Évaluer l’innocuité à long terme du risankizumab chez les sujets ayant terminé la sous-étude 1 ou 2. L’objectif supplémentaire est d’étudier l’efficacité et la tolérance à long terme du risankizumab.
Malgré les avantages des thérapies biologiques disponibles, de nombreux patients ne répondent pas au traitement initial. En ce qui concerne les anti-TNF, environ 40% des patients présenteront une non-réponse primaire et 38% des patients une non-réponse secondaire à 6 mois et 50% des patients à 1 an. En outre, certains patients ne sont pas candidats aux traitements de thérapies biologiques disponibles. Par conséquent, de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires pour continuer à améliorer les conditions des patients atteints de la maladie de Crohn. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase 3 comprenant trois sous-études: La sous-étude 1 est une étude de maintenance randomisée, à double insu, contrôlée par placebo d’une durée de 52 semaines. La sous-étude 2 est une étude de maintenance exploratoire randomisée de 52 semaines. La sous-étude 3 est une extension à long terme ouverte (OL) pour les sujets ayant terminé la sous-étude 1 ou 2.
Ci-après, la visite de début d’étude est définie comme la visite de début d’étude de l’étude d’induction M16-006 ou M15-991 et la semaine 0 est définie comme la première visite d’étude dans la sous-étude 1 ou la sous-étude 2. La dernière visite de l’étude M16- 006 ou étude M15-991 (semaine 12 ou semaine 24) sera considérée comme la visite à la semaine 0 de l.étude M16-000, sous-études 1 et 2. La durée des sous-études 1 et 2 peut aller jusqu’à 63 semaines, y compris une période de maintenance de 52 semaines et une période de suivi de 105 jours de la dernière dose du médicament à l’étude (sauf pour les sujets qui continuent à Sous-étude 3). La sous-étude 3 durera jusqu’à 220 semaines de suivi individuel ou jusqu’à l’arrêt de l’étude, selon la date la plus rapprochée.
Sous-étude 1 (Maintenance randomisée, à double insu, contrôlée par placebo
Les premiers 450 sujets environ ayant obtenu une réponse clinique au risankizumab par voie intraveineuse à la fin de l’étude M16-006 ou de l’étude M15-991 seront randomisés à nouveau dans un rapport 1: 1: 1 pour l’un des trois groupes de traitement suivants:
Groupe 1: Risankizumab 180 mg sous-cutané (SC) Q8w (n = 150)
Groupe 2: Risankizumab 360 mg SC Q8w (n = 150)
Groupe 3: placebo (n = 150)
Seuls les sujets ayant obtenu une réponse clinique après l’administration intraveineuse de risankizumab à la semaine 12 de l’étude d’induction ou à la semaine 24 de la période d’induction 2 de l’étude d’induction seront randomisés dans les groupes 1, 2 ou 3 de la sous-étude 1 de l’étude M16-000. Les sujets ayant obtenu une réponse clinique après un traitement par sous cutané de risankizumab à la 24ème semaine de la période d’induction 2 de l’étude d’induction sont éligible pour s’inscrire à la sous-étude 1, mais seront attribuée par Interactive Response Technology (IRT )pour recevoir à l’aveugle 180 mg ou 360 mg de risankizumab en sous cutané à la même dose que celle reçue au cours de la période d’induction 2 de l’étude d’induction et seront exclues de l’analyse principale.
Les sujets ayant une réponse clinique au placebo dans l’étude M16-006 ou l’étude M15-991 seront assignés par l’IRT pour continuer à recevoir un placebo en aveugle et seront exclus de l’analyse d’efficacité principale.
Les sujets seront stratifiés sur la base de la réponse endoscopique (par lecture locale) et du statut de rémission clinique de la dernière visite de l’étude M16-006 ou de l’étude M15-991, ainsi que de la dose d’induction de risankizumab.
Les sujets qui présentent une réponse insuffisante (IR) au cours de la sous-étude 1 peuvent recevoir un traitement de sauvetage par le risankizumab OL à partir de la visite à la semaine 16 en fonction de l’activité symptomatique accrue et de la confirmation par des marqueurs objectifs de l’inflammation.
Sous-étude 2 (Maintenance exploratoire randomisée):
Les inscriptions pour la sous-étude 2 commenceront après la fin de l’inscription pour la sous-étude 1. Les sujets ayant obtenu une réponse clinique à la fin de l’étude M16-006 ou de l’étude M15-991, indépendamment de l’induction ou du traitement de la période l’induction2, seront randomisés à l’échelle 1: 1 dans une étude exploratoire d’entretien de 52 semaines comparant deux schémas thérapeutiques: évaluation clinique de l’augmentation de la posologie et surveillance thérapeutique (TDM) de la progressivité de la dose.
• Les sujets présentant une réponse clinique au risankizumab recevront 180 mg de risankizumab en sous cutané (SC) et un placebo par voie intraveineuse (IV).
• Les sujets présentant une réponse clinique au placebo recevront un placebo SC et 1200 mg de risankizumab par voie IV.
Le risankizumab OL à 180 mg SC sera administré à tous les sujets à partir de la semaine 8. Une thérapie de sauvetage au risankizumab peut être administrée à tout moment à la visite de la semaine 16 ou après cette date.
Sous-étude 1 et 2
Les sujets utiliseront le même journal que celui utilisé pour les études M16-006 ou M15-991. Les sujets recevront également une carte d’information patient pour l’étude M16-000. Les visites auront lieu aux semaines 0, 8, 16, 24, 32, 40, 48 et 52 / arrêt prématurée (AP) pour recueillir des évaluations cliniques et de laboratoire de l’activité de la maladie de Crohn. De plus, les sujets rempliront des questionnaires sur les symptômes, la qualité de vie et la productivité au travail tout au long de l’étude. Les laboratoires cliniques comprenant, entre autres, l’analyse d’urine, la chimie et l’hématologie, la protéine C-réactive hautement sensible (CRP-hs), les concentrations sériques de risankizumab et les taux sériques d’anticorps anti-drogue (ADA) seront recueillis lors des visites indiquées. En outre, des échantillons de selles pour l’analyse de la calprotectine (FCP) seront collectés et doivent être prélevés avant le début des préparations intestinales pour l’endoscopie. Une endoscopie aura lieu lors de la visite à la semaine 52 / AP et sera évaluée à l’aide de SES-CD, confirmée par un lecteur central. Une biopsie peut être réalisée en même temps que l’endoscopie. Des échantillons facultatifs de recherche exploratoire peuvent être prélevés au cours de la sous-étude 1. Les sujets qui terminent l’étude plus tôt ou qui ne poursuivent pas la sous-étude 3 seront interrompus et bénéficieront d’un suivi supplémentaire de 105 jours à compter de la dernière administration du médicament à l’étude.
Sous-étude 3: Extension de l’OL
Les sujets qui terminent la sous-étude 1 ou 2 peuvent entrer dans la sous-étude 3, une étude complémentaire à l’OL. Toutes les activités de l’étude, y compris l’endoscopie, doivent être terminées pour qu’un sujet entre dans la sous-étude 3. Les sujets recevront du risankizumab OL en fonction de leur affectation au cours de la sous-étude 1 ou 2:
• Sujets ayant achevé la sous-étude 1 ou 2 sans traitement de secours au risankizumab:
risankizumab 180 mg SC .
• Sujets ayant terminé la sous-étude 1 ou 2 et ayant reçu un traitement de secours au risankizumab: risankizumab 360 mg SC.
Les sujets qui continuent à participer à la sous-étude 3 recevront des seringues de risankizumab OL à la semaine 56 lors d’une visite sur place. Lors de la visite à la semaine 56, les sujets seront surveillés pendant 1 heure après l’administration du médicament par SC.
Cela garantit que les sujets qui ont reçu un placebo lors de l’induction et de la sous-étude 1 et reçoivent le risankizumab SC pour la première fois soit surveillé pour tout événement lié à l’injection. Des visites supplémentaires auront lieu toutes les 24 semaines à partir de la semaine 56 et un nombre suffisant de seringues de risankizumab sera distribué pour les injections à domicile entre toutes les visites.
Les endoscopies auront lieu toutes les 96 semaines à partir de la semaine 152. Le même journal sera utilisé comme lors de la sous-étude 1 ou 2.