CELESTIAL

Primaire : Comparer l’efficacité entre le bras A (SZ) et le bras B (VO), mesurée par la survie sans progression (PFS) déterminée par le comité d’examen indépendant (IRC).
Secondaire : Comparer le taux de réponse complète parmi les patients recrutés dans le bras A par rapport au bras B. Comparer le taux de maladie résiduelle mesurable indétectable parmi les patients recrutés dans le bras A par rapport au bras B. Comparer le taux de survie globale parmi les patients recrutés dans le bras A par rapport au bras B.
Bien que la monothérapie par inhibiteur de BTK (Bruton tyrosine kinase) soit efficace pour contrôler la maladie de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)/petit lymphome lymphocytaire (SLL), elle n’induit pas de rémission profonde chez la plupart des patients, ce qui oblige les patients à une utilisation continue jusqu’à progression ou intolérance. Les données ont montré que la toxicité est cumulative et que les patients sont confrontés à des effets indésirables de plus en plus fréquents lorsqu’ils reçoivent des BTKi pendant une longue période. De plus, les mutations s’accumulent avec l’utilisation à long terme des inhibiteurs de BTK.

L’association du venetoclax et de l’ibrutinib a montré des effets synergiques dans des études antérieures. Du point de vue du mécanisme d’action, les inhibiteurs de BTK mobilisent les cellules LLC à partir de niches microenvironnementales protectrices dans les organes lymphoïdes, ce qui confère un avantage de survie aux cellules LLC par le biais d’un dialogue croisé avec les leucocytes normaux et les cellules accessoires, et augmente la sensibilité des cellules LLC aux activités pro-apoptotiques des inhibiteurs de cellules B lymphome 2 tels que le vénétoclax. In vitro, dans les cellules LLC primaires de patients traités par ibrutinib et venetoclax, l’association a montré un effet synergique dans l’induction de la mort cellulaire. L’association de l’inhibition de BTK et de cellules B lymphome 2 est très efficace avec des rémissions profondes obtenues dans des études cliniques de patients LLC non traités.

La combinaison Venetoclax et Obinutuzumab a été établie comme un régime de traitement à durée fixe pour les patients atteints de LLC. Le régime à durée fixe a été approuvé par l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) en mai 2019 et est recommandé par le NCCN (National Comprehensive Cancer Network) comme régime privilégié. Il est approprié comme bras de contrôle pour l’étude BGB-11417-301 proposée car il est largement accepté comme norme de soins pour les patients atteints de LLC non traitée. Cette étude est une étude mondiale de phase 3, ouverte et randomisée, comparant sonrotoclax + zanubrutinib (SZ) à venetoclax + obinutuzumab (VO) avec la participation d’environ 640 patients atteints d’une LLC non encore traitée. L’étude se divise en 3 étapes:

1) Période de sélection ou dans un premier temps, il y aura signature du FIC et détermination de l’éligibilité.

2) Période de traitement : Les patients seront randomisés 1:1 à un des deux groupes suivants:

• Groupe A (expérimental): Sonrotoclax plus zanubrutinib (3 cycles de zanubrutinib en monothérapie suivis de SZ pendant 12 cycles)
• Groupe B (contrôle): Venetoclax plus obinutuzumab, (traitement VO standard pendant 12 cycles)

Les patients randomisés dans le bras A prendront chaque jour le zanubrutinib 320 mg par la bouche débutant le Cycle 1 Jour 1. À partir du cycle 4, les patients continueront à prendre le zanubrutinib et débuteront la prise de sonrotoclax par la bouche avec un dosage qui augmentera à chaque semaine jusqu’à ce qu’un dosage de 320 mg soit atteint, soit environ autour de la semaine 9. Ils continueront de prendre les deux médicaments chaque jour jusqu’au Cycle 15 jour 28. Chaque cycle a une durée de 28 jours.

Les patients randomisés dans le bras B recevront l’obinutuzumab par voie intraveineuse le jour 1 (100mg) et le jour 2 (900mg) du cycle 1 (ou alternativement 1000mg le jour 1). Ils recevront également 1000mg d’obinutuzumab au jour 8 et 15 du cycle 1 ainsi qu’au jour 1 des cycles subséquents pour un total de 6 cycles. Les patients débuteront le venetoclax par la bouche le jour 22 du cycle 1, à un dosage de 20mg/jour. Ce dosage augmentera à chaque semaine jusqu’à ce qu’un dosage de 400 mg soit atteint, soit environ autour de la semaine 5. Ensuite les patients continueront de prendre ce dosage de 400mg chaque jour jusqu’au Cycle 12 jour 28. Chaque cycle a une durée de 28 jours.

Des modifications de dosage pour chacun des médicaments sont prévues dans la section 5.3 du protocole en cas de toxicités.

Les traitements seront administrés jusqu’à la fin des cycles prévus pour chaque groupe. Ils seront arrêtés si la maladie progresse avant la fin des cycles, si le traitement doit être interrompu pour plus de 28 jours, s’il y a retrait du consentement ou rencontre d’un autre critère d’arrêt de traitement défini dans la section 3.8 du protocole.

3) Période de suivi : Une visite de sécurité sera effectuée environ 30 jours suivant l’arrêt des traitements. Ensuite, les patients entreront dans la phase de suivi post traitement. Ces visites de suivi s’effectueront chaque 16 semaines jusqu’à la progression de la maladie documenté par l’investigateur et le comité indépendant. Si le participant cesse le traitement pour raisons autres que la progression, les évaluations radiologiques se poursuivront à la même fréquence que pendant le traitement jusqu’à la progression de la maladie. Suivant la progression, les participants entreront dans la phase de suivi pour l’évaluation de la survie (contact téléphonique aux 16 semaines), jusqu’à la fin de l’étude, retrait du consentement ou décès.

L’évaluation de l’état de la LLC comprendra: confirmation du diagnostic de LLC et des symptômes constitutionnels liés à la maladie ; examen physique visant à détecter une lymphadénopathie, une hépatomégalie et une splénomégalie ; hémogramme complet ; examen de la moelle osseuse ; évaluations en laboratoire central des altérations génétiques dans les cellules tumorales ; études d’imagerie du cou, du thorax, de l’abdomen et du bassin ; et résultats rapportés par le patient (PRO) mesurés par plusieurs questionnaires.

Un ECG sera fait au baseline et répété le jour 1 des cycles 1 à 7 et au cycle 10 et 13. Un écho cardiaque sera fait au baseline et répété seulement si cliniquement requis.

Biomarqueurs : Les résultats des biomarqueurs pour les mutations del17p, TP53 et IGHV sont requis pour la randomisation. Des échantillons de sang sont obligatoires au screening et seront envoyés au laboratoire central dans le cadre de cette étude pour déterminer le statut mutationnel des gènes pertinents (del17p, TP53 et IGHV) par séquençage de nouvelle génération (NGS).

Pour les patients du bras A, afin de mesurer les mécanismes de résistance potentiels au zanubrutinib et au sonrotoclax, des échantillons de sang seront demandés au screening, lors de la visite de suivi 1 et au moment de la progression de la maladie pendant ou après la fin du traitement. Ces échantillons seront utilisés pour l’évaluation exploratoire des biomarqueurs, comme la détection des mutations et/ou le profilage moléculaire.

Pharmacocinétiques (PK) : pour les participants du groupe A, des échantillons sanguins seront collectés pour analyse pharmacocinétiques

Pour tous les patients, un CT scan ou IRM du cou, du thorax, de l’abdomen, du bassin et de tout autre site pathologique doit être réalisé lors de la sélection, au cycle 4 et 10 ainsi qu’au Fup1 et aux 16 semaines par la suite. Il pourra aussi être répété pour confirmer une réponse complète ou une progression de la maladie.

Évaluation de la maladie résiduelle minimale : Pour tous les patients, des échantillons d’aspiration de la moelle osseuse et de sang seront prélevés lors de la visite PTFU 1 et au moment de la suspicion de RC/CRi. Des techniques par séquençage de nouvelle génération seront utilisées.

Il y aura revue des données de l’étude chaque 6 mois par un comité indépendant pour évaluer la surveillance des données de sécurité (DSMB). Le comité peut recommander la clôture anticipée de l’étude, proposer des changements dans la conduite de l’étude ou poursuivre l’étude telle qu’elle a été planifiée.